Réalisations

Quels sont les essais cliniques en cours au sein des GCO?

Les GCO mettent à disposition sur leurs sites internet les essais cliniques en cours au sein de leurs groupes:

Quelles sont les études pivotales des GCO?

 
Les GCO ont réalisé pas moins de 500 études cliniques qui représentent la prise en charge d'environ 70 000 patients. Parmi ces réalisations, des études ont été considérées comme pivotales par les Autorités de Santé jusqu'à l'obtention d'AMM (Autorisation de mise sur le Marché) ou la reconnaissance de traitement de référence. Vous trouverez cités ci-après certaines de ces études.
 

A l’occasion de la fin d’année 2017, les GCO ont publié une sélection de leurs études cliniques ayant récemment abouti à une modification des référentiels internationaux (NCCN, ASCO, ESMO, ASH..) ou à une approche thérapeutique innovante dans les cancers de l’ovaire, du pharynx, de l’estomac, du colon, du pancréas, du poumon, de la plèvre et du médiastin, les lymphomes, myélomes, glioblastomes, neuroblastomes et les leucémies aigues.

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CANCERS DE L'OVAIRE
 
L’olaparib est le premier inhibiteur de PARP (poly-ADP-ribose-polymérase-1) approuvé comme traitement de maintenance dans les cancers de l’ovaire en rechute tardive. L’étude SOLO2[1], étude internationale de phase III en double aveugle conduite en Europe avec la collaboration de l’ENGOT (European Network of Gynecological Oncological Trials) et du groupe GINECO a randomisé près de 300 patientes. Les résultats ont démontré que l’olaparib réduisait de 70% le risque de progression chez les patientes ayant un cancer de l’ovaire avec une mutation BRCA. Ces résultats représentent une avancée majeure dans les cancers de l’ovaire en rechute tardive et laissent entrevoir beaucoup d’espoir pour les patientes avec un cancer de l’ovaire en première ligne, comme traitement de maintenance après une chimiothérapie en association avec l’Avastin (Etude internationale PAOLA-1, promue par le groupe GINECO, comparant olaparib et placebo en traitement d’entretien chez des patientes traitées par carboplatine-paclitaxel et bevacizumab).
 
[1] Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.Pujade-Lauraine E, and SOLO2/ENGOT-Ov21 investigators. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1274-1284.
 
CANCERS DE L'ESTOMAC
 
L'essai de phase III randomisé FFCD 0307[1], promu par la FFCD a démontré que le FOLFIRI pouvait faire partie de l’arsenal thérapeutique des patients présentant un cancer gastrique localement avancé ou métastatique.

L’essai a comparé le FOLFIRI au traitement standard par ECX (Epirubicine/Cisplatine et capécitabine) et a démontré que le FOLFIRI en première ligne avait un meilleur temps jusqu'à échec du traitement comparé à l'ECX. Cet essai a été mené avec la participation de 416 patients (71 centres) de Juin 2005 à Mai 2008.

[1] Prospective, Randomized, Multicenter, Phase III Study of Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Versus Epirubicin, Cisplatin, and Capecitabine in Advanced Gastric Adenocarcinoma.  Guimbaud R et al. J Clin Oncol. 2014 Nov 1;32(31):3520-6

CANCERS DU COLON

 La durée recommandée pour le traitement adjuvant des cancers du côlon de stade III était jusqu’à présent de 6 mois. Les résultats de l’étude IDEA[1] (International Duration Evaluation of Adjuvant therapy in colon cancer) ont changé les standards : 3 mois de chimiothérapie par l’association capecitabine et oxaliplatine (CAPOX) est recommandé pour les stades T1-T3N1. Pour les stades III, T4 et/ou N2, un traitement de 6 mois de chimiothérapie par 5FU, acide folinique et oxaliplatine (FOLFOX6m) ou CAPOX est recommandé. L’analyse a inclus 12 834 patients (dont 2010 en France) entre Juin 2007 et Décembre 2015 dans 12 pays (promotion du Groupe GERCOR en collaboration avec la FFCD et Unicancer).
 
[1] Prospective pooled analysis of six phase III trials investigating duration of adjuvant (adjuv) oxaliplatin-based therapy (3 vs 6 months) for patients (pts) with stage III colon cancer (CC): The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy) collaboration. Shi Q. et al. J Clin Oncol 35 2017 Suppl Abstr LBA1.
 
CANCERS DU PANCREAS
 
L’étude internationale LAP07[1], promue par le GERCOR dans le cadre de l’intergroupe PRODIGE, a évalué la radio-chimiothérapie dans les adénocarcinomes localement évolués du pancréas après 4 mois de chimiothérapie d’induction par gemcitabine ±erlotinib. Les résultats ont permis d’établir que le standard était de poursuivre la chimiothérapie par gemcitabine, l’association radio-chimiothérapie ne permettant pas d’améliorer la survie globale.
 
[1] Effect of Chemoradiotherapy vs Chemotherapy on Survival in Patients With Locally Advanced Pancreatic Cancer Controlled After 4 Months of Gemcitabine With or Without Erlotinib: The LAP07 Randomized Clinical Trial. Hammel P et al. JAMA, 2016, 315, 1844-53.

 

CANCERS DU PHARYNX

Les cancers ORL se situent au 5ème  rang des cancers les plus fréquents en France avec une mortalité qui reste élevée malgré les progrès réalisés dans leur prise en charge (près de 5.000 patients par an). L’étude GORTEC 94-01 ARCORO[1][2], premier essai randomisé de phase III promu par le groupe, a démontré la supériorité de nouvelle stratégie thérapeutique (augmentation de 3 ans de survie et de contrôle loco-régionale) chez les patients atteins de carcinomes d’oropharynx stades III-IV traités par l’association de carboplatin and fluorouracil en concomitant avec la radiothérapie versus la radiothérapie seule. Ce schéma de radio-chimiothérapie concomitante a été ensuite prouvé efficace chez les patients atteints de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou au stade localement avancés (LA-SCCHN) comparé à la radiothérapie accélérée avec ou sans la chimiothérapie concomitante dans le cadre de l’étude randomisée de phase III GORTEC 99-02[3]. Les résultats de cette étude ont conduit à une modification des NCCN guidelines dans la version 2015 en intégrant carboplatin and fluorouracil comme un traitement standard catégorie 1 pour les tumeurs de la tête et du cou localement avancés.

[1] Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced-stage oropharynx carcinoma. Calais G et al. J Natl Cancer Inst. 1999 Dec 15;91(24):2081-6.

[2]  Final results of the 94-01 French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced-stage oropharynx carcinoma. Denis F et al. J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):69-76.

[3] Concomitant chemoradiotherapy versus acceleration of radiotherapy with or without concomitant chemotherapy in locally advanced head and neck carcinoma (GORTEC 99-02): an open-label phase 3 randomised trial. Bourhis J et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):145-53.

CANCERS DE LA PLÈVRE

Le mésothéliome pleural malin est un cancer de la plèvre rare et agressif. La plupart des cas de mésothéliome sont dus à une exposition professionnelle à l’amiante. L’étude MAPS (IFCT-GFPC-0701)[1] a évalué l’ajout du bevacizumab à la référence actuelle de chimiothérapie (pemetrexed plus cisplatine) dans un essai clinique de phase 3 qui s’est achevé fin 2014, avec 448 patients inclus dans 73 centres. L’étude est positive sur son objectif principal, la survie, avec une réduction significative du risque de décès de 23% observée chez les patients traités par pemetrexed/cisplatine plus bevacizumab. Cette étude constitue le premier essai clinique positif de phase 3 sur la survie concernant le mésothéliome depuis 12 ans. Ces résultats très encourageants ont conduit à une modification des NCCN (National Comprehensive Cancer Network) guidelines dans la version 2015 en intégrant le triplet « pemetrexed/cisplatine plus bevacizumab » comme traitement de première ligne chez les patients atteints de Mésothéliome Pleural Malin.

[1]  Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. G. Zalcman et al. Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1405-1414

CANCERS DU POUMON

L’étude observationnelle Biomarqueurs-France[1], pilotée par l’IFCT à la demande de l’INCa, a concerné tous les patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules pour lesquels un typage moléculaire de leur tumeur a été effectué en routine par l’une des 28 plateformes de génétique françaises moléculaire, entre avril 2012 et avril 2013. Six anomalies moléculaires ont été recherchées (EGFR, KRAS, BRAF, HER2 et PI3KCA, ALK). Cette étude, qui constitue une cohorte unique à l’échelle internationale (17 664 patients), a permis de démontrer l’apport du typage moléculaire à la prise en charge adaptée des patients, améliorant le taux de réponse aux traitements de première et deuxième lignes, et améliorant ainsi significativement la survie globale. En France, tous les patients du territoire peuvent bénéficier de ces tests gratuitement quel que soit leur lieu de prise en charge. La base Biomarqueurs-France a permis la genèse de 8 études associées s’intéressant à des sousgroupes de patients (mutations concomitantes, mutations rares de l’EGFR, mutations de BRAF, patients opérés…) dont certaines ont déjà fait l’objet de publications.

[1]  Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). F. Barlesi et al. Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1415-1426.

MYELOMES DU SUJET JEUNE
 
L’IFM a conduit un important essai clinique de phase 3 randomisé (IFM 2009) qui a inclus 700 patients en France et Belgique entre 2010 et 2012, en posant la question de l’intérêt de poursuivre une stratégie intensive chez les patients avec un myélome de novo et éligibles à une autogreffe. L’analyse des résultats après une médiane de suivi de 44 mois a permis de conclure à un bénéfice de survie sans progression significatif en faveur du bras intensif et confirmé cette attitude thérapeutique initiale comme un standard chez les patients de moins de 65 ans et éligibles à cette procédure.

Cet essai a confirmé également l’intérêt majeur de l’évaluation de la réponse au traitement via la recherche au niveau biologique médullaire d’une maladie résiduelle négative ainsi qu’une réponse complète iconographique via une évaluation en Pet-scanner. Ces résultats ont été publiés récemment dans le New England Journal of Medicine [1] et dans le Journal of Clinical Oncology [2] , et vont impacter positivement l’avenir du la prise en charge thérapeutique du myélome.

[1] Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. Attal M et al. N Engl J Med. 2017 Apr 6; 376(14):1311-1320.

[2]  Prospective Evaluation of Magnetic Resonance Imaging and [18F] Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography-Computed Tomography at Diagnosis and Before Maintenance Therapy in Symptomatic Patients With Multiple Myeloma Included in the IFM/DFCI
2009 Trial: Results of the IMAJEM Study
. Moreau P et al. J Clin Oncol. 2017 Sep 1;35(25):2911-2918

LYMPHOMES À CELLULE DU MANTEAU
 
L’ajout d’une immunothérapie par rituximab après une chimiothérapie intensive chez les patients atteints du lymphome à cellules du manteau (une forme rare mais grave de lymphome) a permis d’améliorer leur survie, selon une étude conduite par les centres du LYSA et publiée en septembre 2017 dans le New England Journal of Medicine[1].

Quatre ans après la fin de la chimiothérapie, 89% de patients du groupe ayant reçu une immunothérapie étaient toujours en vie, contre 80% dans le groupe qui n’avait pas suivi une immunothérapie. D’autres analyses en cours à partir de cet essai, auquel 299 patients ont participé, permettront d’identifier des indicateurs en imagerie (PET-scanner) et en biologie moléculaire (détection de la maladie résiduelle minime) afin d'identifier précocement les patients qui répondent le mieux au traitement ou ceux chez qui il faudrait le modifier pour être plus efficace. D’autres programmes biologiques en cours vont s’attacher à définir des bio-marqueurs d’agressivité de ce lymphome pour développer de nouveaux traitements ciblés.

[1] Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. S. Le Gouill et al. N Engl J Med 2017 ; 377 :1250-60.

LEUCÉMIES AIGUES CHEZ L'ENFANT

Les leucémies aigues sont le cancer le plus fréquent chez l’enfant. Le caractère d’emblée ou secondairement résistants de certaines d’entre elles incite à la réalisation de greffes de cellules souches allogéniques. La source des cellules à greffer peut être intrafamilliale, ou extra-familiale : moelle de donneur ou sang de cordon ombilical HLA identiques (le sang de cordon contient en effet des cellules jeunes qui permettent de reconstituer une nouvelle moelle ainsi qu’un système immunitaire). Une étude française randomisée[1] sur 151 enfants et adolescents greffés avec du sang de cordon provenant de 2 unités versus 1 unité a démontré que 2 ans après la greffe, les patients ayant reçus 2 unités ont eu moins d’échec du traitement et une survie sans maladie plus longue que ceux n’ayant reçu qu’une unité.

 [1] Single- vs double-unit cord blood transplantation for children and young adults with acute leukemia or myelodysplastic syndrome.Michel G. et al. Blood. 2016 Jun 30;127(26):3450-7.

NEUROBLASTOMES CHEZ L'ENFANT

Le neuroblastome est la tumeur maligne solide extra-cérébrale la plus fréquente du jeune enfant. Une étude internationale[1]  portant sur 1 347 patients atteints d’un neuroblastome de haut risque a comparé  de façon randomisée 2 associations de chimiothérapie (busulfan et melphalan versus carboplatine, etoposide et melphalan). Une étude[1] a démontré que l’association busulphan et melphalan (utilisée depuis de nombreuses années pas les équipes de la SFCE à la suite des travaux pilotes de l’équipe de Gustave Roussy) permet d’obtenir une meilleure survie sans maladie avec moins d’effets indésirables que la deuxième association.

[1] Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Ladenstein R. et al. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):500-514.

LYMPHOMES PRIMITIFS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL

Le  traitement du lymphome primitif du système nerveux central reste mal codifié. Cette tumeur intéresse majoritairement les patients âgés qui sont très exposés aux complications neurocognitives de la combinaison de la chimiothérapie et de la radiothérapie.  L'ANOCEF a conduit le premier essai thérapeutique[1] randomisé dans cette population vulnérable et a montré qu'une stratégie de chimiothérapie sans radiothérapie était une approche efficace permettant une meilleure préservation des fonctions cognitives et de la qualité de vie des patients. Ces résultats ont contribué à  l’établissement de recommandations thérapeutique pour cette population dans les guidelines européens de l’EANO ((European association of Neuro-Oncology).

[1] Methotrexate and temozolomide versus methotrexate, procarbazine, vincristine, and cytarabine for primary CNS lymphoma in an elderly population: an intergroup ANOCEF-GOELAMS randomised phaseII trial. Omuro A et al. Lancet Haematol. 2015;2(6):e251-9. 

GLIOBLASTOMES

Trente pour cent des glioblastomes atteignent  des patients âgés de plus de 70 ans  dont l’état général et/ou neurologique est souvent altéré. Ces patients sont souvent exclus des essais cliniques. Dans cette situation, la radiothérapie est trop contraignante compte tenu de l’espérance de vie limitée.  Une étude de phase II de l’ANOCEF[1] a montré que le témozolomide, un médicament anticancéreux donné par voie orale 5 jours par mois,  améliore l’état général et/ou neurologique  chez 33 % des patients avec une tolérance satisfaisante. Ce traitement mérite d’être tenté en particulier s’il y a une faible expression de l’enzyme de résistance MGMT par méthylation de son promoteur.       

[1] Temozolomide in elderly patients with newly diagnosed glioblastoma and poor performance status: an ANOCEF phase II trial. Gállego Pérez-Larraya J et al.  J Clin Oncol. 2011; 29:3050-5. 


 

Comment les GCO concoivent-ils leurs protocoles de recherche?

  • Des groupes de travail ouverts à l’ensemble des membres existent au sein de chaque GCO. C’est au cours de longues et fructueuses discussions que naîtra finalement une idée porteuse, originale. Dans le dossier qu’il soumet pour l’évaluation éthique de son projet, le groupe de travail doit préciser clairement le type d’essai en cause (et, s’il y a lieu, la phase de l’essai) ainsi que les risques prévisibles et les bénéfices potentiels pour les participants. Il doit aussi y indiquer la façon dont ces renseignements seront communiqués clairement aux participants pendant le processus de consentement.

    La rédaction du protocole de chaque étude est réalisée par un comité de rédaction constitué à l’initiative du groupe coopérateur selon les formats usuels et les recommandations des agences réglementaires ou autres entités publiques susceptibles de participer aux financements. Ce comité peut interagir avec les représentants du ou des partenaires industriels du projet et il est responsable en dernière instance de la version finale. Le protocole fait en général une centaine de pages, et a fait l’objet avant sa finalisation de nombreuses relectures par des personnes ayant des expertises différentes : médicales, logistiques, biostatistiques.

    La validation finale du protocole est réalisée par un Conseil Scientifique propre à chaque GCO. Il existe au sein de chaque groupe des procédures garantissant l'indépendance des membres du Conseil Scientifique, la transparence et la gestion des liens d'intérêts.

Comment le processus d'inclusion des patients se déroule t-il?

  • Les GCO sont responsables du choix des centres participant à l’étude. La participation des centres aux études des GCO se fait sur la base du volontariat. Le médecin investigateur propose aux patients de participer à l’étude. Toute personne doit être volontaire.

    Conformément aux articles L1122‐1 et 2 du code de la santé publique, un consentement libre, éclairé est sytématiquement recueilli par l'investigateur.
    L'information doit être objective, loyale et compréhensible par le sujet. Les Comités de Protection des Personnes donne systématiquement leurs avis sur la lettre d'information du patient qui est utilisée afin d’obtenir son consentement et qui décrit les objectifs, les conditions de réalisation, les bénéfices, les risques et contraintes de cette étude ainsi que les précautions nécessaires. Le participant dont le consentement est sollicité, a bien évidemment le droit de refuser de participer à une recherche ou de retirer son consentement à tout moment sans encourir aucune responsabilité ni aucun préjudice de ce fait.

    L'intéret du patient demeure au coeur des activités des GCO. Pour toutes les études cliniques des GCO, la lettre d’information du patient est aussi au préalable soumise pour relecture aux Comités de patients en Recherche Clinique de la Ligue Nationale contre le Cancer. Grâce à ce travail d'échange entre le promoteur, les investigateurs coordinateurs, l'information des patients a connu une amélioration sensible.

Comment la sécurité des patients est-elle assurée tout au long de la recherche?

  • Les GCO sont promoteurs de plus de 70 % des études qu'ils mènent. En tant que promoteur, ils ont donc l'obligation d’évaluer la sécurité des patients tout au long de la recherche et de mettre en place un dispositif et des procédures écrites permettant de garantir la qualité du recueil, de la documentation, de l’évaluation, de la validation, de l’archivage et de la déclaration des cas d’événements et d’effets indésirables graves (EIG) ainsi que des faits nouveaux.

    Pour chaque étude, le monitoring sur site effectué par les ARCs est complété par des comités de directeurs qui permettent d'échanger sur l’avancement de l’étude mais aussi d'assurer une relecture collégiale des dossiers ayant rencontrés une difficulté non résolue lors du monitoring.

    Un Comité Indépendant de Revue des Données (IDMC) désigné par le promoteur assure la surveillance éthique de l'essai et propose les décisions d’arrêt à l’investigateur principal en cas de nécessité liée aux résultats éventuels des analyses intermédiaires.

    Le but de ces analyses intermédiaires est triple:
    - détecter au plus tôt le bénéfice du traitement afin d’éviter de traiter des patients par un placebo alors que les données amassées sont suffisantes pour conclure à l’efficacité du traitement étudié (arrêt pour efficacité).
    - détecter au plus tôt un éventuel effet délétère du traitement afin de limiter le nombre de patients exposés au risque (arrêt pour toxicité).
    - arrêter une étude dont on peut prédire avec une certitude raisonnable qu’elle ne pourra pas aboutir (arrêt pour futilité). L’arrêt précoce permettra de diriger les ressources vers le test de nouvelles hypothèses.