Réalisations
Les GCO mettent à disposition sur leurs sites internet les essais cliniques en cours au sein de leurs groupes:
- ARCAGY - Association de Recherche sur les Cancers dont Gynécologiques
GINECO - Groupe d’Investigateurs Nationaux pour l’Étude des Cancers Ovariens et du sein
Les études sur les cancers de l'ovaire, du sein et du col de l'utérus
- FFCD- Fédération Francophone de Cancérologie Digestive
Les études en cancérologie digestive - GERCOR - Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie
Les études multidisciplinaires du GERCOR - GORTEC - Groupe Oncologie Radiothérapie Tête et Cou
Les études en cancérologie cervico-faciale - IFCT - Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique
Les études sur le cancer du poumon - IGCNO-ANOCEF
Les essais cliniques en neuro-oncologie
- IFM - Intergroupe Francophone du Myélome
Les études sur le myélome - LYSA/LYSARC - The Lymphoma Study Association
Les études sur le lymphome - SFCE -Société Française de lutte contre les Cancers et les leucémies de l' Enfant et de l'adolescent (SFCE)
Les études sur les cancers pédiatriques (U-link)
En juillet 2021, les GCO ont publié une sélection de leurs études cliniques ayant récemment abouti à une modification des référentiels internationaux (NCCN, ASCO, ESMO, ASH..) ou à une approche thérapeutique innovante dans les cancers de l’ovaire, du pharynx, de l’estomac, du colon, du pancréas, du poumon, de la plèvre et du médiastin, les lymphomes, myélomes, glioblastomes, neuroblastomes et les leucémies aigues.
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L’essai PRODIGE 13 (1) , promu par la FFCD, est une étude de phase III randomisée dans le cancer colorectal stade II et III, qui a évalué l’impact à 5 ans sur la survie globale d’une surveillance par imagerie intensive (versus standard) et d’une surveillance par dosage régulier du marqueur tumoral ACE (versus pas de dosage). Cette étude, qui a inclus 1995 patients, est venue montrer que la surveillance intensive par ACE avec/ou sans imagerie scannographique n’a pas d’impact sur la survie globale et ne permet pas de détecter plus tôt la récidive. L’étude PRODIGE 13 n’a pas dit son dernier mot ! La FFCD a constitué une large base de données de lames anatomopathologiques de tumeurs, issues des patients inclus dans cette étude, qui ont été numérisées en très haute définition. En partenariat avec la société Owkin, la FFCD collabore au développement d’un algorithme basé sur les images numérisées, sur les caractéristiques cliniques, anatomopathologiques et moléculaires des patients inclus atteints d’un cancer du côlon de stade II et III. Cet algorithme prédictif devrait permettre de déterminer précocement les patients à risque de récidive et donc d’ajuster la prise en charge adjuvante et la surveillance de ces patients. L’intelligence artificielle semble prometteuse pour relever les défis posés par la prise en charge des cancers coliques. Cette nouvelle voie de recherche et développement fait partie des priorités de la FFCD.
(1) Effect of 5 years of imaging and CEA follow-up to detect recurrence of colorectal cancer: The FFCD PRODIGE 13 randomised phase III trial. C. Lepage and al. Dig Liver Dis. 2015;47(7):529–531
CANCERS DU COLON
Les résultats de l’étude IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant therapy in colon cancer) ont changé les standards : 3 mois de capecitabine et d’oxaliplatine (CAPOX) est recommandé pour la majorité des patients après chirurgie d’un cancer du côlon de stade III (standard si T1-T3N1). Pour les patients avec T4 et/ou N2, si le choix est une association de 5FU, d’acide folinique et oxaliplatine (FOLFOX 6m) la durée de traitement recommandée est de 6 mois. L’analyse a inclus entre 2007 et 2015, 12 834 patients (dont 2 010 en France) dans 12 pays (promotion Groupe GERCOR en collaboration avec FFCD et Unicancer) avec pour objectif principal la survie sans rechute à 3 ans (1,2) et objectifs secondaires la survie globale et la toxicité (3). Trois mois de traitement permet de diminuer la toxicité d’un facteur 2 à 6, notamment la neuropathie d’un facteur 3 et permet d’éviter la pose d’un site implantable, chez la majorité des patients. Cette réduction du temps de traitement fait économiser au système de santé français environ 50 millions d’€/an. Plusieurs études sur des facteurs pronostiques ou prédictifs de ce traitement adjuvant ont fait l’objet de publications (rôle pronostic des dépôts tumoraux(4), de l’immunoscore (5) et de l’ADN tumoral circulant6).
(1) Duration of Adjuvant Chemotherapy for Stage III Colon Cancer. Grothey A. et al. N Engl J Med. 2018
(2) Three versus 6 months of oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer: disease-free survival results from a randomized, open-label, International Duration Evaluation of Adjuvant (IDEA) France phase III trial. André T. et al. J Clin Oncol, 2018
(3) Effect of duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer (IDEA collaboration): final results from a prospective, pooled analysis of six randomized, phase 3 trials. André T. et al. Lancet Oncol 2020.
(4) Prognostic Value of Tumor Deposits for Disease-Free Survival in Patients With Stage III Colon Cancer: A Post Hoc Analysis of the IDEA France Phase III Trial (PRODIGE-GERCOR). Delattre JF. et al. J Clin Oncol. 2020
(5) Prognostic and predictive value of the Immunoscore in stage III colon cancer patients treated with oxaliplatin in the prospective IDEA France PRODIGE-GERCOR cohort study. Pages F. et al. Ann Oncol 2020
(6) Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc analysis of the PRODIGEGERCOR IDEA-France trial. Clin Cancer Res. 2021
CARCINOMES ÉPIDERMOÏDES DE LA TÊTE ET DU COU
Le traitement systémique des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou (CETEC) en première ligne de rechute et/ou métastatique (R/M) repose sur les standards EXTREME (cetuximab-platine-5FU) et depuis peu l’association pembrolizumab–platine-5FU pour les patients dont la tumeur est PD-L1 positif. La combinaison TPEx (4 cycles de docétaxel-cisplatine-cetuximab avec G-CSF suivis d’une maintenance par cetuximab) a été tout d’abord évaluée dans un essai du GORTEC en phase II (1), avec des résultats d’efficacité et de tolérance prometteurs. L’essai international TPExtreme (2) promu par le GORTEC pour la France, conduit avec l’Unicancer H&N group et les groupes TTCC en Espagne et AIO en Allemagne, a comparé le schéma TPEx au standard EXTREME. Les résultats ont été présentés en session orale lors des congrès ASCO 2019 et 2020. Cet essai a inclus 539 patients atteints de CETEC R/M non accessible à un traitement locorégional qui ont été randomisés entre les bras TPEx et EXTREME (6 cycles de 5FU-cisplatine-cetuximab suivis de cétuximab hebdomadaire 250 mg/ m² en maintenance). Ce large essai randomisé européen a confirmé les résultats de survie encourageants du schéma TPEx. Malgré l’absence d’augmentation significative de la SG, le schéma TPEx est apparu supérieur au standard EXTREME pour l’observance, la toxicité et la qualité de vie. La combinaison TPEx constitue une nouvelle option en première ligne de R/M chez les patients en forme, aptes à recevoir une poly-chimiothérapie avec cisplatine : en particulier pour ceux qui ont un score PDL-1 CPS négatif et/ou présentant une masse tumorale importante ou symptomatique chez qui une réponse rapide est un objectif thérapeutique clé, ainsi que pour les patients présentant une contre-indication à 5FU.
(1) Cetuximab, docetaxel, and cisplatin as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a multicenter, phase II GORTEC study. Guigay J et al. Ann Oncol. 2015;26(9):1941-1947.
(2) Cetuximab, docetaxel, and cisplatin versus platinum, fluorouracil, and cetuximab as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous-cell carcinoma (GORTEC 2014- 01 TPExtreme): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Guigay J et al. Lancet Oncol. 2021;22(4):463-475.
CANCERS DE LA PLÈVRE
L’étude IFCT-1501 MAPS-2 s’est intéressée au mésothéliome pleural malin qui est la plus fréquente des tumeurs primitives de la plèvre, une membrane qui enveloppe les poumons. La plupart des cas de mésothéliome sont dus à une exposition professionnelle à l’amiante. De mars à août 2016, 125 patients atteints d’un mésothéliome pleural malin ont pu bénéficier d’une immunothérapie dans le cadre de cette étude. L’objectif était de savoir si un traitement par immunothérapie anti-tumorale (nivolumab seul ou nivolumab associé à l’ipilimumab) est bien toléré et est efficace dans le traitement de cette maladie en cas d’échec du traitement standard de chimiothérapie. Cette étude a atteint son critère principal d’évaluation en démontrant un taux de contrôle de la maladie à 12 semaines de 44.4% pour les patients traités par nivolumab, et de 50% pour le groupe traité par nivolumab plus ipilimumab. Cette étude a aussi permis d’observer des survies sans progression et des survies globales très prometteuses en 2ème ou 3ème ligne de traitement. Les résultats de cette étude, publiés dans The Lancet Oncology en janvier 20191, représentent une avancée thérapeutique certaine pour les patients atteints d’un mésothéliome pleural malin non opérable, pour lesquels il n’existe actuellement pas de traitement standard validé après une 1ère ligne de traitement par pemetrexed-platine. L’étude IFCT-1501 MAPS-2 a contribué à l’obtention d’une Recommandation Temporaire d’Utilisation (RTU) du nivolumab en monothérapie ou en association avec l’ipilimumab pour le traitement des patients atteints d’un mésothéliome pleural malin en progression après une première ligne de traitement à base de pemetrexed-cisplatine (Recommandations de la Commission de la Transparence de HAS en date du 21 juillet 2021).
(1) Nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in patients with relapsed malignant pleural mesothelioma (MAPS2): a multicentre, open-label randomised non-comparative phase 2 trial. A. Scherpereel et al. Lancet Oncology, January 16, 2019.
CANCERS DU POUMON
L’étude observationnelle Biomarqueurs-France[1], pilotée par l’IFCT à la demande de l’INCa, a concerné tous les patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules pour lesquels un typage moléculaire de leur tumeur a été effectué en routine par l’une des 28 plateformes de génétique françaises moléculaire, entre avril 2012 et avril 2013. Six anomalies moléculaires ont été recherchées (EGFR, KRAS, BRAF, HER2 et PI3KCA, ALK). Cette étude, qui constitue une cohorte unique à l’échelle internationale (17 664 patients), a permis de démontrer l’apport du typage moléculaire à la prise en charge adaptée des patients, améliorant le taux de réponse aux traitements de première et deuxième lignes, et améliorant ainsi significativement la survie globale. En France, tous les patients du territoire peuvent bénéficier de ces tests gratuitement quel que soit leur lieu de prise en charge. La base Biomarqueurs-France a permis la genèse de 8 études associées s’intéressant à des sousgroupes de patients (mutations concomitantes, mutations rares de l’EGFR, mutations de BRAF, patients opérés…) dont certaines ont déjà fait l’objet de publications.
[1] Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). F. Barlesi et al. Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1415-1426.
LEUCEMIE AÏGUE MYELOÏDE (LAM)
La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est le type le plus courant de leucémie chez l’adulte. Ces 5 dernières années, avec le développement de nouvelles thérapies ciblées, les patients atteints de LAM et présentant des mutations spécifiques peuvent bénéficier de nouvelles molécules dès le diagnostic ou dans des situations de rechute ou d’échec, tel que le gilteritinib, qui est un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant les mutations FLT3. Pour les patients atteints de LAM réfractaire ou en rechute FLT3 muté, le gilteritinib est disponible en accès précoce en France via l’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) depuis mars 2019 (autorisation de mise sur le marché en octobre 2019). Afin d’évaluer l’efficacité de ce traitement en situation de vie réelle, le groupe FILO a initié en août 2021 en collaboration avec le groupe ALFA, l’étude « ELEGANCE », une cohorte de patients atteints de LAM réfractaire ou en rechute FLT3 mutés et traités par gilteritinib.
LE LYMPHOME À CELLULES DU MANTEAU
L’étude Lyma-101 [1] posait la question du niveau de réponse moléculaire suite à une induction par obinutuzumab plus aracytine chez des patients éligibles à l’autogreffe et en première ligne de traitement pour un lymphome à cellules du manteau (LCM). Avec 75% de rémission complète moléculaire avant greffe, l’étude a atteint son objectif principal démontrant que l’obinutuzumab, un anticorps anti-CD20 de nouvelle génération, est particulièrement efficace dans cette pathologie agressive représentant 5-10% des lymphomes de l’adulte. Cette étude fait suite à d’autres travaux dan[1]s le LCM comme l’essai LyMa2 mené par le LYSA avec le FILO. Le schéma thérapeutique était similaire mais avec un autre anticorps monoclonal antiCD20 (rituximab) et la démonstration du bénéfice d’un traitement d’entretien par rituximab post-autogreffe a conduit à un changement de standard de traitement.
[1] Molecular response after obinutuzumab plus highdose cytarabine induction for transplant-eligible patients with untreated mantle cell lymphoma (LyMa101): a phase 2 trial of the LYSA group. Le Gouill et al., Lancet Haematology; online sept 21, 2020 2 Rituximab after autologous stem-cell transplantation in mantle-cell lymphoma. Le Gouill et al., N Engl J Med 2017; 377: 1250–60.
LES LYMPHOMES DE HODGKIN
L’étude AHL2011 conduit par le LYSA/LYSARC dans les lymphomes de Hodgkin de stade avancé a été publiée fin 2019 dans The Lancet Oncology. Dans cette forme avancée de Hodgkin, le traitement était jusqu’ici une chimiothérapie intensive BEACOPP* permettant d’obtenir un meilleur taux de guérison que le protocole ABVD**, mais avec surcroit de toxicité immédiate (baisse des globules blancs et des plaquettes) et tardive (risque de stérilité). L’objectif de l’étude AHL2011 était de comparer, au traitement habituel par 6 cures de BEACOPP, un traitement permettant de diminuer l’intensité du traitement après 2 cures de BEACOPP en revenant à l’ABVD chez les patients obtenant une réponse précoce au traitement évalué par TEP (tomodensitométrie pas émission de positons). Les résultats de l’essai ont confirmé la non infériorité sur la survie sans progression du bras de désescalade thérapeutique BEACOPP puis ABVD. Le contrôle de la maladie restait optimal tout en diminuant les complications graves liées au traitement et les infections sévères versus le bras BEACOPP. Ce nouveau protocole de traitement peut être considéré comme un nouveau standard de prise en charge des patients atteints de lymphome de Hodgkin avancé.
[1] PET-adapted treatment for newly diagnosed advanced Hodgkin lymphoma (AHL2011): a randomised, multicentre, non-inferiority, phase 3 study. Casasnovas RO et al., Lancet Oncology; online January 15, 2019
*BEACOPP escaladé: bleomycine, etoposide, adriamycine, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine et prednisone.
**ABVD: adriamycine, bleomycine, vinblastine, dacarbazin
LES LYMPHOMES B AVANCÉS CHEZ LES ENFANTS ET ADOLESCENTS
Les excellents résultats de l’étude internationale de phase III Inter-BNHL ritux 2010 ont été publiés dans le New England Journal of Medicine1. Cet essai, promu en Europe et en Asie par Gustave Roussy et par le COG (Children’s Oncology Group) en Australie, au Canada et aux Etats-Unis, a été mené en partenariat avec Roche dans des centres experts de la SFCE. Il établit un nouveau standard de traitement des enfants atteints de lymphome B avancé, principalement de lymphome de Burkitt, et valide l’utilisation d’une immunothérapie, autorisée par la Commission Européenne en mars 2020. Lorsque le rituximab est administré en combinaison avec la chimiothérapie, plus de 95 % des enfants et adolescents atteints de lymphome de Burkitt à un stade avancé sont vivants après plus de trois ans. La nouvelle combinaison thérapeutique augmente de près de 10 % la survie globale et réduit le risque de survenue d’un événement de près de 70 %. 328 patients, âgés de 2-18 ans, pris en charge dans 12 pays ont participé à l’essai entre décembre 2011 et novembre 2015. Cet essai a été développé dans le cadre d’un Plan d’Investigation Pédiatrique, en application de la réglementation européenne. Cette étude académique est un modèle à succès de partenariat avec l’industrie pharmaceutique et de collaboration internationale dans un cancer rare de l’enfant.
(1) Rituximab for High-Risk, Mature B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma in Children. Minard-Colin et al, N Engl J Med 2020 Jun 4;382(23):2207-2219
LYMPHOMES PRIMITIFS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
Le traitement du lymphome primitif du système nerveux central reste mal codifié et expose les patients à un haut risque de neurotoxicité lié à la combinaison de la chimiothérapie et de la radiothérapie encéphalique. L’IGCNO-ANOCEF a conduit deux essais thérapeutiques randomisés montrant d’une part qu’une stratégie de chimiothérapie conventionnelle seule chez les sujets âgés (essai CNS(1)), et d’autre part que l’autogreffe avec cellules souches périphériques en consolidation chez les sujets plus jeunes (essai PRECIS(2)), étaient des approches efficaces permettant une meilleure préservation des fonctions cognitives et de la qualité de vie des patients en évitant la radiothérapie. Ces résultats ont contribué à l’établissement de recommandations thérapeutiques pour cette population dans les recommandations européennes de l’EANO (European association of Neuro-Oncology).
[1] Methotrexate and temozolomide versus methotrexate, procarbazine, vincristine, and cytarabine for primary CNS lymphoma in an elderly population: an intergroup ANOCEF-GOELAMS randomised phaseII trial. Omuro A et al. Lancet Haematol. 2015;2(6):e251-9.
[2] Radiotherapy or Autologous Stem-Cell Transplantation for Primary CNS Lymphoma in Patients 60 Years of Age and Younger: Results of the Intergroup ANOCEF-GOELAMS Randomized Phase II PRECIS Study. Houillier et al. J Clin Oncol 2019 ; 37 : 823-833
GLIOBLASTOME CHEZ LE SUJET ÂGÉ
L’incidence du glioblastome du sujet âgé est en augmentation continue. Une question controversée est celui de l’intérêt de l’exérèse chirurgicale par rapport à une biopsie diagnostique dans la prise en charge compte tenu du pronostic très sombre de la maladie dans cette population vulnérable. L’IGCNO-ANOCEF a mené le premier essai de phase III «CSA»1 pour répondre à cette question et a montré que l’exérèse chirurgicale améliorait significativement la rémission et la qualité de vie des patients durant cette période à défaut d’augmenter la survie globale. Il s’agit d’un essai important qui valide une attitude chirurgicale vigoureuse quand elle est possible dans cette population.
[1] Surgery for glioblastomas in the elderly: an ANOCEF phase III trial (CSA). Laigle-Donadey et al. 16th Meeting of the European Association of Neuro-Oncology 25-26 september 2021
- Des groupes de travail ouverts à l’ensemble des membres existent au sein de chaque GCO. C’est au cours de longues et fructueuses discussions que naîtra finalement une idée porteuse, originale. Dans le dossier qu’il soumet pour l’évaluation éthique de son projet, le groupe de travail doit préciser clairement le type d’essai en cause (et, s’il y a lieu, la phase de l’essai) ainsi que les risques prévisibles et les bénéfices potentiels pour les participants. Il doit aussi y indiquer la façon dont ces renseignements seront communiqués clairement aux participants pendant le processus de consentement.
La rédaction du protocole de chaque étude est réalisée par un comité de rédaction constitué à l’initiative du groupe coopérateur selon les formats usuels et les recommandations des agences réglementaires ou autres entités publiques susceptibles de participer aux financements. Ce comité peut interagir avec les représentants du ou des partenaires industriels du projet et il est responsable en dernière instance de la version finale. Le protocole fait en général une centaine de pages, et a fait l’objet avant sa finalisation de nombreuses relectures par des personnes ayant des expertises différentes : médicales, logistiques, biostatistiques.
La validation finale du protocole est réalisée par un Conseil Scientifique propre à chaque GCO. Il existe au sein de chaque groupe des procédures garantissant l'indépendance des membres du Conseil Scientifique, la transparence et la gestion des liens d'intérêts.
- Les GCO sont responsables du choix des centres participant à l’étude. La participation des centres aux études des GCO se fait sur la base du volontariat. Le médecin investigateur propose aux patients de participer à l’étude. Toute personne doit être volontaire.
Conformément aux articles L1122‐1 et 2 du code de la santé publique, un consentement libre, éclairé est sytématiquement recueilli par l'investigateur. L'information doit être objective, loyale et compréhensible par le sujet. Les Comités de Protection des Personnes donne systématiquement leurs avis sur la lettre d'information du patient qui est utilisée afin d’obtenir son consentement et qui décrit les objectifs, les conditions de réalisation, les bénéfices, les risques et contraintes de cette étude ainsi que les précautions nécessaires. Le participant dont le consentement est sollicité, a bien évidemment le droit de refuser de participer à une recherche ou de retirer son consentement à tout moment sans encourir aucune responsabilité ni aucun préjudice de ce fait.
L'intéret du patient demeure au coeur des activités des GCO. Pour toutes les études cliniques des GCO, la lettre d’information du patient est aussi au préalable soumise pour relecture aux Comités de patients en Recherche Clinique de la Ligue Nationale contre le Cancer. Grâce à ce travail d'échange entre le promoteur, les investigateurs coordinateurs, l'information des patients a connu une amélioration sensible.
- Les GCO sont promoteurs de plus de 70 % des études qu'ils mènent. En tant que promoteur, ils ont donc l'obligation d’évaluer la sécurité des patients tout au long de la recherche et de mettre en place un dispositif et des procédures écrites permettant de garantir la qualité du recueil, de la documentation, de l’évaluation, de la validation, de l’archivage et de la déclaration des cas d’événements et d’effets indésirables graves (EIG) ainsi que des faits nouveaux.
Pour chaque étude, le monitoring sur site effectué par les ARCs est complété par des comités de directeurs qui permettent d'échanger sur l’avancement de l’étude mais aussi d'assurer une relecture collégiale des dossiers ayant rencontrés une difficulté non résolue lors du monitoring.
Un Comité Indépendant de Revue des Données (IDMC) désigné par le promoteur assure la surveillance éthique de l'essai et propose les décisions d’arrêt à l’investigateur principal en cas de nécessité liée aux résultats éventuels des analyses intermédiaires.
Le but de ces analyses intermédiaires est triple:
- détecter au plus tôt le bénéfice du traitement afin d’éviter de traiter des patients par un placebo alors que les données amassées sont suffisantes pour conclure à l’efficacité du traitement étudié (arrêt pour efficacité).
- détecter au plus tôt un éventuel effet délétère du traitement afin de limiter le nombre de patients exposés au risque (arrêt pour toxicité).
- arrêter une étude dont on peut prédire avec une certitude raisonnable qu’elle ne pourra pas aboutir (arrêt pour futilité). L’arrêt précoce permettra de diriger les ressources vers le test de nouvelles hypothèses.