Réalisations
Les GCO mettent à disposition sur leurs sites internet les essais cliniques en cours au sein de leurs groupes:
- ARCAGY - Association de Recherche sur les Cancers dont Gynécologiques
GINECO - Groupe d’Investigateurs Nationaux pour l’Étude des Cancers Ovariens et du sein
Les études sur les cancers de l'ovaire, du sein et du col de l'utérus - FFCD- Fédération Francophone de Cancérologie Digestive
Les études en cancérologie digestive - GERCOR - Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie
Les études multidisciplinaires du GERCOR - GORTEC - Groupe Oncologie Radiothérapie Tête et Cou
Les études en cancérologie cervico-faciale - IFCT - Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique
Les études sur le cancer du poumon - IFM - Intergroupe Francophone du Myélome
Les études sur le myélome - LYSA/LYSARC - The Lymphoma Study Association
Les études sur le Lymphome - SFCE -Société Française de lutte contre les Cancers et les leucémies de l' Enfant et de l'adolescent (SFCE)
Les études sur les cancers pédiatriques (U-link)
En mai 2019, les GCO ont publié une sélection de leurs études cliniques ayant récemment abouti à une modification des référentiels internationaux (NCCN, ASCO, ESMO, ASH..) ou à une approche thérapeutique innovante dans les cancers de l’ovaire, du pharynx, de l’estomac, du colon, du pancréas, du poumon, de la plèvre et du médiastin, les lymphomes, myélomes, glioblastomes, neuroblastomes et les leucémies aigues.
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L’olaparib, premier inhibiteur de PARP (poly-ADP ribose-polymérase-1), approuvé comme traitement de maintenance dans les cancers de l’ovaire en rechute tardive, a démontré des résultats jamais observés jusqu’à ce jour dans les cancers de l’ovaire en 1ère ligne. L’étude SOLO1 [1] a en effet démontré que l’olaparib diminuait de 70% le risque de rechute chez des patientes ayant un cancer de l’ovaire avec une mutation BRCA. Ces résultats représentent une avancée majeure dans les cancers de l’ovaire en première ligne et laissent entrevoir des attentes énormes quant aux résultats de l’étude PAOLA-1 (olaparib en association avec bevacizumab), étude internationale promue par le groupe GINECO, comparant olaparib et placebo en traitement d’entretien chez des patientes traitées par carboplatine-paclitaxel et bevacizumab.
[1] Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. Moore K and al. N Engl J Med. Oct 21 2018.
L’essai a comparé le FOLFIRI au traitement standard par ECX (Epirubicine/Cisplatine et capécitabine) et a démontré que le FOLFIRI en première ligne avait un meilleur temps jusqu'à échec du traitement comparé à l'ECX. Cet essai a été mené avec la participation de 416 patients (71 centres) de Juin 2005 à Mai 2008.
[1] Prospective, Randomized, Multicenter, Phase III Study of Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Versus Epirubicin, Cisplatin, and Capecitabine in Advanced Gastric Adenocarcinoma. Guimbaud R et al. J Clin Oncol. 2014 Nov 1;32(31):3520-6
CANCERS DU COLON
Cet essai, publié en mai 2018 dans the Journal of Clinical Oncology1, a été mené avec la participation de 273 patients (53 centres) de janvier 2015 à novembre 2016.
CANCERS DU PHARYNX
Les cancers ORL se situent au 5ème rang des cancers les plus fréquents en France avec une mortalité qui reste élevée malgré les progrès réalisés dans leur prise en charge (près de 5.000 patients par an). L’étude GORTEC 94-01 ARCORO[1][2], premier essai randomisé de phase III promu par le groupe, a démontré la supériorité de nouvelle stratégie thérapeutique (augmentation de 3 ans de survie et de contrôle loco-régionale) chez les patients atteins de carcinomes d’oropharynx stades III-IV traités par l’association de carboplatin and fluorouracil en concomitant avec la radiothérapie versus la radiothérapie seule. Ce schéma de radio-chimiothérapie concomitante a été ensuite prouvé efficace chez les patients atteints de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou au stade localement avancés (LA-SCCHN) comparé à la radiothérapie accélérée avec ou sans la chimiothérapie concomitante dans le cadre de l’étude randomisée de phase III GORTEC 99-02[3]. Les résultats de cette étude ont conduit à une modification des NCCN guidelines dans la version 2015 en intégrant carboplatin and fluorouracil comme un traitement standard catégorie 1 pour les tumeurs de la tête et du cou localement avancés.
[1] Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced-stage oropharynx carcinoma. Calais G et al. J Natl Cancer Inst. 1999 Dec 15;91(24):2081-6.
[2] Final results of the 94-01 French Head and Neck Oncology and Radiotherapy Group randomized trial comparing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced-stage oropharynx carcinoma. Denis F et al. J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):69-76.
[3] Concomitant chemoradiotherapy versus acceleration of radiotherapy with or without concomitant chemotherapy in locally advanced head and neck carcinoma (GORTEC 99-02): an open-label phase 3 randomised trial. Bourhis J et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):145-53.
CANCERS DE LA PLÈVRE
Le mésothéliome pleural malin est un cancer de la plèvre rare et agressif. La plupart des cas de mésothéliome sont dus à une exposition professionnelle à l’amiante. L’étude MAPS (IFCT-GFPC-0701)[1] a évalué l’ajout du bevacizumab à la référence actuelle de chimiothérapie (pemetrexed plus cisplatine) dans un essai clinique de phase 3 qui s’est achevé fin 2014, avec 448 patients inclus dans 73 centres. L’étude est positive sur son objectif principal, la survie, avec une réduction significative du risque de décès de 23% observée chez les patients traités par pemetrexed/cisplatine plus bevacizumab. Cette étude constitue le premier essai clinique positif de phase 3 sur la survie concernant le mésothéliome depuis 12 ans. Ces résultats très encourageants ont conduit à une modification des NCCN (National Comprehensive Cancer Network) guidelines dans la version 2015 en intégrant le triplet « pemetrexed/cisplatine plus bevacizumab » comme traitement de première ligne chez les patients atteints de Mésothéliome Pleural Malin.
[1] Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. G. Zalcman et al. Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1405-1414
CANCERS DU POUMON
L’étude observationnelle Biomarqueurs-France[1], pilotée par l’IFCT à la demande de l’INCa, a concerné tous les patients porteurs d’un cancer bronchique non à petites cellules pour lesquels un typage moléculaire de leur tumeur a été effectué en routine par l’une des 28 plateformes de génétique françaises moléculaire, entre avril 2012 et avril 2013. Six anomalies moléculaires ont été recherchées (EGFR, KRAS, BRAF, HER2 et PI3KCA, ALK). Cette étude, qui constitue une cohorte unique à l’échelle internationale (17 664 patients), a permis de démontrer l’apport du typage moléculaire à la prise en charge adaptée des patients, améliorant le taux de réponse aux traitements de première et deuxième lignes, et améliorant ainsi significativement la survie globale. En France, tous les patients du territoire peuvent bénéficier de ces tests gratuitement quel que soit leur lieu de prise en charge. La base Biomarqueurs-France a permis la genèse de 8 études associées s’intéressant à des sousgroupes de patients (mutations concomitantes, mutations rares de l’EGFR, mutations de BRAF, patients opérés…) dont certaines ont déjà fait l’objet de publications.
[1] Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). F. Barlesi et al. Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1415-1426.
Cet essai a confirmé également l’intérêt majeur de l’évaluation de la réponse au traitement via la recherche au niveau biologique médullaire d’une maladie résiduelle négative ainsi qu’une réponse complète iconographique via une évaluation en Pet-scanner. Ces résultats ont été publiés récemment dans le New England Journal of Medicine [1] et dans le Journal of Clinical Oncology [2] , et vont impacter positivement l’avenir du la prise en charge thérapeutique du myélome.
[1] Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. Attal M et al. N Engl J Med. 2017 Apr 6; 376(14):1311-1320.
[2] Prospective Evaluation of Magnetic Resonance Imaging and [18F] Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography-Computed Tomography at Diagnosis and Before Maintenance Therapy in Symptomatic Patients With Multiple Myeloma Included in the IFM/DFCI
2009 Trial: Results of the IMAJEM Study. Moreau P et al. J Clin Oncol. 2017 Sep 1;35(25):2911-2918
RELEVANCE [1] est la première étude d’envergure s’adressant aux malades atteints de lymphome folliculaire en 1ère ligne (avec forte masse tumorale), comparant à un traitement conventionnel par immunochimiothérapie, une nouvelle association de 2 médicaments reposant sur la modulation des fonctions du système immunitaire : le lénalidomide en prise orale et le rituximab en intraveineux (combinaison appelée aussi R²). Dans cette étude, menée avec Celgene auprès de 1030 patients dans 10 pays (dont 581 en France) atteints d’un lymphome folliculaire et âgés d’au moins 18 ans au moment du diagnostic, la moitié a reçu une immuno-chimiothérapie, l’autre moitié a eu la combinaison R². La durée de traitement était de 30 mois dans les 2 groupes de patients. Avec un recul de maintenant 3 ans, les 2 groupes de traitement ont une efficacité similaire si l’on en juge par les taux de réponse au traitement et par le pourcentage identique (77%) de patients chez qui la maladie n’a pas progressé.
[1] F Morschhauser et al., RELEVANCE : Phase III Randomized Study of Lenalidomide Plus Rituximab (R2) Versus Rituximab Plus Chemotherapy Followed by Rituximab Maintenance in Patients with Previously Untreated Follicular Lymphoma, N Engl J Med 2018 ; Sep 6 ;379(10):934-947.
Quatre ans après la fin de la chimiothérapie, 89% de patients du groupe ayant reçu une immunothérapie étaient toujours en vie, contre 80% dans le groupe qui n’avait pas suivi une immunothérapie. D’autres analyses en cours à partir de cet essai, auquel 299 patients ont participé, permettront d’identifier des indicateurs en imagerie (PET-scanner) et en biologie moléculaire (détection de la maladie résiduelle minime) afin d'identifier précocement les patients qui répondent le mieux au traitement ou ceux chez qui il faudrait le modifier pour être plus efficace. D’autres programmes biologiques en cours vont s’attacher à définir des bio-marqueurs d’agressivité de ce lymphome pour développer de nouveaux traitements ciblés.
[1] Rituximab after Autologous Stem-Cell Transplantation in Mantle-Cell Lymphoma. S. Le Gouill et al. N Engl J Med 2017 ; 377 :1250-60.
LEUCÉMIES AIGUES CHEZ L'ENFANT
Les leucémies aigues sont le cancer le plus fréquent chez l’enfant. Le caractère d’emblée ou secondairement résistants de certaines d’entre elles incite à la réalisation de greffes de cellules souches allogéniques. La source des cellules à greffer peut être intrafamilliale, ou extra-familiale : moelle de donneur ou sang de cordon ombilical HLA identiques (le sang de cordon contient en effet des cellules jeunes qui permettent de reconstituer une nouvelle moelle ainsi qu’un système immunitaire). Une étude française randomisée[1] sur 151 enfants et adolescents greffés avec du sang de cordon provenant de 2 unités versus 1 unité a démontré que 2 ans après la greffe, les patients ayant reçus 2 unités ont eu moins d’échec du traitement et une survie sans maladie plus longue que ceux n’ayant reçu qu’une unité.
[1] Single- vs double-unit cord blood transplantation for children and young adults with acute leukemia or myelodysplastic syndrome.Michel G. et al. Blood. 2016 Jun 30;127(26):3450-7.
NEUROBLASTOMES CHEZ L'ENFANT
Le neuroblastome est la tumeur maligne solide extra-cérébrale la plus fréquente du jeune enfant. Une étude internationale[1] portant sur 1 347 patients atteints d’un neuroblastome de haut risque a comparé de façon randomisée 2 associations de chimiothérapie (busulfan et melphalan versus carboplatine, etoposide et melphalan). Une étude[1] a démontré que l’association busulphan et melphalan (utilisée depuis de nombreuses années pas les équipes de la SFCE à la suite des travaux pilotes de l’équipe de Gustave Roussy) permet d’obtenir une meilleure survie sans maladie avec moins d’effets indésirables que la deuxième association.
[1] Busulfan and melphalan versus carboplatin, etoposide, and melphalan as high-dose chemotherapy for high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): an international, randomised, multi-arm, open-label, phase 3 trial. Ladenstein R. et al. Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4):500-514.
LYMPHOMES PRIMITIFS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL
Le traitement du lymphome primitif du système nerveux central reste mal codifié. Cette tumeur intéresse majoritairement les patients âgés qui sont très exposés aux complications neurocognitives de la combinaison de la chimiothérapie et de la radiothérapie. L'ANOCEF a conduit le premier essai thérapeutique[1] randomisé dans cette population vulnérable et a montré qu'une stratégie de chimiothérapie sans radiothérapie était une approche efficace permettant une meilleure préservation des fonctions cognitives et de la qualité de vie des patients. Ces résultats ont contribué à l’établissement de recommandations thérapeutique pour cette population dans les guidelines européens de l’EANO ((European association of Neuro-Oncology).
[1] Methotrexate and temozolomide versus methotrexate, procarbazine, vincristine, and cytarabine for primary CNS lymphoma in an elderly population: an intergroup ANOCEF-GOELAMS randomised phaseII trial. Omuro A et al. Lancet Haematol. 2015;2(6):e251-9.
GLIOBLASTOMES
Trente pour cent des glioblastomes atteignent des patients âgés de plus de 70 ans dont l’état général et/ou neurologique est souvent altéré. Ces patients sont souvent exclus des essais cliniques. Dans cette situation, la radiothérapie est trop contraignante compte tenu de l’espérance de vie limitée. Une étude de phase II de l’ANOCEF[1] a montré que le témozolomide, un médicament anticancéreux donné par voie orale 5 jours par mois, améliore l’état général et/ou neurologique chez 33 % des patients avec une tolérance satisfaisante. Ce traitement mérite d’être tenté en particulier s’il y a une faible expression de l’enzyme de résistance MGMT par méthylation de son promoteur.
[1] Temozolomide in elderly patients with newly diagnosed glioblastoma and poor performance status: an ANOCEF phase II trial. Gállego Pérez-Larraya J et al. J Clin Oncol. 2011; 29:3050-5.
- Des groupes de travail ouverts à l’ensemble des membres existent au sein de chaque GCO. C’est au cours de longues et fructueuses discussions que naîtra finalement une idée porteuse, originale. Dans le dossier qu’il soumet pour l’évaluation éthique de son projet, le groupe de travail doit préciser clairement le type d’essai en cause (et, s’il y a lieu, la phase de l’essai) ainsi que les risques prévisibles et les bénéfices potentiels pour les participants. Il doit aussi y indiquer la façon dont ces renseignements seront communiqués clairement aux participants pendant le processus de consentement.
La rédaction du protocole de chaque étude est réalisée par un comité de rédaction constitué à l’initiative du groupe coopérateur selon les formats usuels et les recommandations des agences réglementaires ou autres entités publiques susceptibles de participer aux financements. Ce comité peut interagir avec les représentants du ou des partenaires industriels du projet et il est responsable en dernière instance de la version finale. Le protocole fait en général une centaine de pages, et a fait l’objet avant sa finalisation de nombreuses relectures par des personnes ayant des expertises différentes : médicales, logistiques, biostatistiques.
La validation finale du protocole est réalisée par un Conseil Scientifique propre à chaque GCO. Il existe au sein de chaque groupe des procédures garantissant l'indépendance des membres du Conseil Scientifique, la transparence et la gestion des liens d'intérêts.
- Les GCO sont responsables du choix des centres participant à l’étude. La participation des centres aux études des GCO se fait sur la base du volontariat. Le médecin investigateur propose aux patients de participer à l’étude. Toute personne doit être volontaire.
Conformément aux articles L1122‐1 et 2 du code de la santé publique, un consentement libre, éclairé est sytématiquement recueilli par l'investigateur. L'information doit être objective, loyale et compréhensible par le sujet. Les Comités de Protection des Personnes donne systématiquement leurs avis sur la lettre d'information du patient qui est utilisée afin d’obtenir son consentement et qui décrit les objectifs, les conditions de réalisation, les bénéfices, les risques et contraintes de cette étude ainsi que les précautions nécessaires. Le participant dont le consentement est sollicité, a bien évidemment le droit de refuser de participer à une recherche ou de retirer son consentement à tout moment sans encourir aucune responsabilité ni aucun préjudice de ce fait.
L'intéret du patient demeure au coeur des activités des GCO. Pour toutes les études cliniques des GCO, la lettre d’information du patient est aussi au préalable soumise pour relecture aux Comités de patients en Recherche Clinique de la Ligue Nationale contre le Cancer. Grâce à ce travail d'échange entre le promoteur, les investigateurs coordinateurs, l'information des patients a connu une amélioration sensible.
- Les GCO sont promoteurs de plus de 70 % des études qu'ils mènent. En tant que promoteur, ils ont donc l'obligation d’évaluer la sécurité des patients tout au long de la recherche et de mettre en place un dispositif et des procédures écrites permettant de garantir la qualité du recueil, de la documentation, de l’évaluation, de la validation, de l’archivage et de la déclaration des cas d’événements et d’effets indésirables graves (EIG) ainsi que des faits nouveaux.
Pour chaque étude, le monitoring sur site effectué par les ARCs est complété par des comités de directeurs qui permettent d'échanger sur l’avancement de l’étude mais aussi d'assurer une relecture collégiale des dossiers ayant rencontrés une difficulté non résolue lors du monitoring.
Un Comité Indépendant de Revue des Données (IDMC) désigné par le promoteur assure la surveillance éthique de l'essai et propose les décisions d’arrêt à l’investigateur principal en cas de nécessité liée aux résultats éventuels des analyses intermédiaires.
Le but de ces analyses intermédiaires est triple:
- détecter au plus tôt le bénéfice du traitement afin d’éviter de traiter des patients par un placebo alors que les données amassées sont suffisantes pour conclure à l’efficacité du traitement étudié (arrêt pour efficacité).
- détecter au plus tôt un éventuel effet délétère du traitement afin de limiter le nombre de patients exposés au risque (arrêt pour toxicité).
- arrêter une étude dont on peut prédire avec une certitude raisonnable qu’elle ne pourra pas aboutir (arrêt pour futilité). L’arrêt précoce permettra de diriger les ressources vers le test de nouvelles hypothèses.